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连接子优化新突破！解锁 PROTAC 靶向递送新可能

蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）可以说是当下极具潜力的新型治疗方式，虽然活性表现亮眼，但目前已报道的分子普遍存在一个明显短板 ——组织特异性不够。

大多数 PROTAC 都要靠招募 E3 连接酶来实现蛋白降解，而这类连接酶家族足足有 600 多个成员，在体内多种组织器官里都广泛表达。即便有些 PROTAC 能通过器官特异性 E3 连接酶，提升对特定细胞的选择性降解，可一旦全身给药，分布不均+潜在脱靶效应，还是会让正常组织里的目标蛋白被 “误杀”，进而引发毒性，大大压缩临床治疗空间。所以，靶向递送已经成了 PROTAC 走向临床的关键一步。

目前，科研人员也开发出了抗体偶联 PROTAC（DACs）来做靶向递送，可这条路同样不好走：分子不稳定、分子量偏大、肿瘤穿透性差等问题，都实实在在影响着治疗效果。

除了抗体，像叶酸、环肽这类小分子配体，在肿瘤成像和治疗里早就得到了临床验证。和抗体比起来，小分子配体结构更小巧，能让PROTAC兼具成本低、肿瘤穿透深、免疫耐受性好等优势。

图1 叶酸靶向的SMDC分子

基于叶酸、iRGD 等配体的小分子-降解剂偶联物（SMDC）也已经被开发出来。这类分子在体外能精准降解癌细胞里的目标蛋白，可一到体内，疗效就大打折扣。核心问题就出在连接键不稳定、体内半衰期太短，PROTAC 很难在肿瘤部位有效聚集，效果自然上不去。类似问题在不少小分子偶联药物里都很常见，比如叶酸偶联药 Vintafolide，就是因为这个原因止步 Ⅲ 期临床。

2 Vintafolide分子结构及裂解机制

连接子作为 SMDC 的核心部分，需要在循环稳定性和肿瘤部位激活释放之间找到精准平衡。虽然 SMDC 的连接子设计和 DACs 有不少相似之处，但受小分子配体本身化学特性影响，还得额外考虑偶联方式、肾脏清除率、稳定性等关键问题，这部分也急需更系统的研究来优化。

近日，武汉大学的研究团队发表于JMC上的“Small Molecule-Degrader Conjugates: Evaluating theStructure-Activity Relationshipof Linkers to Overcome In VivoBarriers in PROTAC Delivery”探索了SMDC的连接子的结构-活性关系（SAR）。他们选择cRGD（（靶向肿瘤细胞高表达的 αvβ3 整合素）与高活性BRD4 PROTAC GNE-987（DC50=0.03 nM）构建SMDC，，通过四轮优化设计出兼具长循环、高稳定性、肿瘤精准释放的新型连接子，成功克服 PROTAC 体内递送的多重屏障，实现低剂量下的肿瘤生长抑制，为 PROTAC 的精准化、高效化递送提供了全新解决方案。

连接子优化过程

SMDC1：碳酸酯二硫键连接子 —— 血清不稳定性初显

连接子设计：含二硫键的碳酸酯连接子

效果：虽能通过胞内二硫键还原实现 PROTAC 快速释放，且对肿瘤细胞具有 1000 倍的选择性，但碳酸酯键在小鼠血清中极易被水解，0.5 小时内即大量释放 PROTAC，无法满足体内循环需求。

SMDC2：氨基甲酸酯二硫键连接子 —— 提升血清稳定性

连接子设计：碳酸酯键替换为ADC中经典的氨基甲酸酯键，该键在临床中已被验证具有优异的体内稳定性。

效果：优化后 SMDC2 在小鼠血清中8小时仍保持 70% 以上的完整性，且对正常细胞的细胞毒性显著降低，靶向选择性进一步提升，解决了血清水解的核心问题。

表2 处于Ⅲ期开发阶段的蛋白质降解剂

数据来源：公开资料、药智数据

临床开发策略上，大部分TPD候选药物仍处于早期研发阶段，但进入关键III期的资产正在增加。与此同时，对已有初步临床证据的药物进行适应症拓展或联合用药探索，成为价值深挖的重要方向，诺华正在开展其PROTAC药物Luxdegalutamide联合阿比特龙治疗前列腺癌的III期临床试验。

更进一步来说，TPD技术正超越肿瘤学范畴，向更广泛的疾病领域渗透。早期资产已布局在神经退行性疾病、自免及过敏性疾病等。针对帕金森病等相关疾病的ARV-102，以及用于自免病的分子胶MRT-6160，都预示着TPD有潜力成为一种普适性的新药发现平台。

TPD赛道的未来王牌

在众多布局TPD的公司中，Kymera、Nurix、Monte Rosa和Beactica凭借其差异化的技术平台和极具潜力的研发管线，构成了该领域的核心力量。

Kymera是TPD领域的先驱之一，专注于利用口服小分子降解剂治疗免疫性疾病，并成功推动首个针对免疫疾病降解剂进入临床。其口服STAT6降解剂KT-621在I期研究中已实现血液和皮肤中STAT6的完全降解，并能降低Th2炎症生物标志物，为特应性皮炎、哮喘等疾病提供新的治疗可能。另一款靶向IRF5的KT-579在临床前狼疮和类风湿性关节炎模型中表现出显著疗效。此外，Kymera通过与赛诺菲合作开发IRAK4降解剂、与吉利德合作开发CDK2降解剂，进一步拓展了其在免疫与肿瘤领域的布局，验证了其平台价值。

图1 Kymera在研管线

图片来源：Kymera官网

Nurix依托其DEL-AI发现平台及广泛的E3连接酶工具箱，在肿瘤和自免领域建立了丰富管线。其DEL-AI平台融合了超过50亿化合物的DNA编码文库、专有E3配体及机器学习模型，能高效探索降解剂化学空间。其领先候选药物Bexobrutinib（NX-5948）为首个获得“-deg”命名的口服、可入脑BTK降解剂，在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病等B细胞恶性肿瘤中展现出深度且持久的缓解，且不受基线BTK突变或中枢神经系统受累影响，已准备进入关键试验。此外，双功能降解剂Zelebrudomide（NX-2127）和CBL-B抑制剂NX-1607也显示出在血液瘤和实体瘤中的潜力。Nurix与吉利德、赛诺菲、辉瑞等MNC的合作，进一步体现了其平台技术的跨领域适用性。

图2 Nurix在肿瘤领域在研管线

图片来源：Nurix官网

Monte Rosa致力于开发“同类唯一”的选择性分子胶降解剂，其QuEEN™发现平台整合了AI引导的化学设计、多样化化合物库、结构生物学与蛋白质组学，以理性设计精准靶向致病蛋白的分子胶。其与诺华合作的VAV1降解剂MRT-6160已进入II期研究；靶向NEK7的MRT-8102处于I期试验，旨在抑制NLRP3炎症小体通路。在肿瘤领域，靶向GSPT1以间接抑制MYC的MRT-2359正在I/II期研究中评估用于去势抵抗性前列腺癌等实体瘤，而针对CCNE1和CDK2的项目已进展至临床前阶段。

图3 Monte Rosa在研管线

图片来源：Monte Rosa官网

Beactica是一家专注于新型作用模式的生物技术公司，以其Eclipsor™平台为核心，开发具有FIC或BIC潜力的变构调节剂与蛋白质降解剂，尤其专注于高难度靶点。目前，其管线中最受关注的是口服LSD1–CoREST降解剂BEA-17，已获FDA授予治疗胶质母细胞瘤的孤儿药资格。该药物旨在逆转肿瘤免疫抑制微环境，临床前研究显示其可通过表观遗传重编程激活抗肿瘤免疫，具有独特治疗定位。另一项目P65-047为双功能TEAD转录因子降解剂，在临床前多种癌症模型中疗效优于同类候选药物。