随着年龄的增长,器官功能逐渐退化,这与神经退行性疾病的发病率增加紧密相关。线粒体功能障碍被认为是这一过程中的关键因素。随着年龄增长,肺功能减退、贫血和微循环障碍导致组织氧气供应不足,引发慢性缺氧并加剧线粒体功能障碍,从而促进神经退行性疾病的进展。
藏红花素(crocetin)是一种天然化合物,具有改善线粒体功能的潜力。近日,印度中西医结合研究所Ajay Kumar研究团队在ACS Pharmacology & Translational Science发表了题为Crocetin Delays Brain and Body Aging by Increasing Cellular Energy Levels in Aged C57BL/6J Mice的研究论文,发现藏红花素通过增加氧气扩散改善了老年小鼠的线粒体功能,提升了记忆、协调性和能量水平,并且延长了小鼠的寿命。
研究发现,藏红花素通过增加氧气扩散,有效改善了老年小鼠的线粒体功能,提升了它们的记忆、协调性和能量水平,并延长了寿命。对老年小鼠进行为期四个月的藏红花素治疗后,结果显示小鼠的记忆行为和运动能力得到了显著改善。治疗组在空间记忆测试中表现更佳,找到食物的时间更短,停留在诱饵臂的时间更长,并减少了错误进入非诱饵臂的次数。
此外,藏红花素治疗组在开放场地测试中活动更频繁,移动距离和速度增加。药代动力学研究表明,藏红花素在脑内浓度较低,且无累积现象。整体上,藏红花素有效改善了老年小鼠的认知和运动功能。
图1. 老年小鼠在用藏红花素长期治疗 4 个月后,脑功能有显著改善
为了探究藏红花素对小鼠记忆行为的分子机制,研究人员对小鼠海马体进行了全转录组测序。结果显示,藏红花素治疗引起了显著的基因表达变化,包括上调BDNF、GBBR2、GAD2和DROSHA等与改善脑功能和行为相关的基因,下调HCK、AMIGO3、TOP1MT和LCP1等基因。线粒体电子传递链(ETC)相关基因显著上调,进一步支持了藏红花素改善脑功能的分子机制。
进一步的线粒体基因组分析表明,藏红花素并未改变老年小鼠线粒体基因组中的单核苷酸多态性(SNPs)或插入缺失(InDels),显示其抗衰老效果并不依赖于基因组稳定性变化。
图2. 藏红花素对老年小鼠脑细胞中电子传递链的影响
研究还发现,藏红花素在缺氧条件下可以降低星形胶质细胞中HIF1α的表达,表明其有助于改善细胞的氧气供应,减少氧化应激。藏红花素处理老年星形胶质细胞后,线粒体膜电位和线粒体内膜蛋白ND5和ND6的表达增加,同时提升了NAD+和ATP水平。这些结果表明,藏红花素能够增强线粒体功能,恢复细胞能量代谢状态。
此外,藏红花素长期治疗不仅提高了心脏、肾脏、肺部和肝脏的ATP和NAD+水平,还显著提升了这些器官的代谢率。虽然没有发现显著的生化和血液学变化(除血小板计数外),但藏红花素治疗改善了小鼠的神经肌肉协调性和抓握力。并且,最显著的是,藏红花素延长了小鼠的中位生存时间,从744天延长至876天,增加了17.7%。
图3. 藏红花素治疗改变了老年小鼠的海马基因谱,使其更接近未治疗的年轻小鼠
图4. 藏红花素上调了身体其他重要器官的能量水平,并提高了雄性小鼠的中位寿命
综上所述,藏红花素通过增加氧气扩散恢复线粒体功能,显著改善了老年小鼠的记忆、协调性和能量水平,并延长了寿命。基因分析显示,藏红花素通过上调与氧化磷酸化(OXPHOS)相关的基因来提升脑能量,且长期使用未引起氧化应激。上述结果表明,藏红花素有望用于延缓衰老和治疗相关疾病。
文章来源:生物谷