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2014.6.26-28 上海新国际博览中心

 

高效原料药驱动制造工艺变革

 

在医药研发领域,最近几年广受关注的是抗体药物偶联物(ADC),该类药物包括小分子、细胞毒性有效载荷物以及抗体连接肽,这些药物的设计都提供了有效的载荷物靶向作用于癌细胞,同时减少对正常细胞损害的可能性。

  

由于抗体药物偶联物能够对高效原料药靶向递送至特定肿瘤细胞(或其它有问题的细胞),因此引起了制药行业极大的兴趣,引致抗体药物偶联物的开发数量呈现快速增长,并成为高效原料药市场增长的主要驱动力。越来越多的抗体药物偶联物和高效原料药的出现,对多用途大型制造设备交叉污染的预防,以及保持较大规模纯化带来了挑战。

  

单次使用系统升温

  

迄今为止,大多数高效原料药(HPAPIs)的开发都是用于治疗癌症,如细胞毒素和细胞生长抑制剂,尤其是酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物所占比例很大。然而,部分药物如激素、麻醉剂和类维生素A等原料药,亦属于高效原料药。此外,虽然高效原料药一般都认为是小分子药物,但包括印度海特罗制药(Hetero)法规事务经理Srinivas Achanta在内的业内人士都认为:8小时以内,职业接触限值(OEL)不超过10μg/m3的许多生物制品原料药(职业接触限值指劳动者在职业活动过程中长期反复接触,对绝大多数接触者的健康不引起有害作用的容许接触水平,是职业性有害因素的接触限制量值),根据一般的指导原则分类,也应归属于高效原料药。

  

诺华赛(Novasep)是法国一家致力于生命科学产业下游分离纯化工艺解决方案的公司,该公司技术业务开发经理Jeff Marcoux表示,单次性使用的制造技术在小规模高效原料药产品,如抗体药物偶联物的应用正在升温。

  

另一种重要趋势是,便携式专用设备正在得到广泛的接受,包括适用于小规模高效原料药产品(如抗体药物偶联物的有效载荷物)生产的单次性使用的和永久系统,职业接触限值甚至比8小时10μg/m3低。另外,采用单次性使用的设备和技术能起到控制交叉污染以及作为基于风险方法的最大允许残留量(MACO)。

  

所有的高效原料药制造的必须条件,不仅需要防止操作者接触到化合物,还应该防止污染和先前生产或同时正在生产的不同产品不慎遗留下的残量。虽然现代高效原料药设施可以满足今天的要求,但仍然需要不断提高这些技术,进而向前发展。

  

为了达到这个目的,制造商同样需要关注生产和处理方法,包括一次性使用的系统和/或新的技术,为防止原料药的交叉污染提供保护。这样的保护系统必须着眼于清洁和去除方法。而且随着作为多用途产品设施的出现,造成高效原料药污染风险也会越大,此时新技术的发展显得越来越重要,在世界各地越来越多被应用到实践中,以满足对这些产品不断增长的需求。

  

纯化的挑战

  

抗体药物偶联物的有效载荷物含有复杂的化学结构小分子。因此,这些分子的纯化从安全、健康和环保,以及工艺方面的角度来看,是具有很大的挑战性。Jeff Marcoux表示:"用于抗体药物偶联物有效载荷物的合成化学方法制得杂质的化学结构常常与所需高效原料药密切相关。因此,传统的纯化工艺,如结晶或低压硅胶柱层析,往往存在缺陷或导致不可接受的损失发生。"诺华赛已经发现,高效液相色谱法(HPLC)纯化技术特别适于这一类化合物,确保操作条件下强大的、放大的和可重复的纯化。

  

Jeff Marcoux还指出,由于在抗体药物偶联物制备过程中,有效载荷物与抗体偶联后杂质的跟踪是一个挑战,大部分的抗体药物偶联物纯度控制发生在有效载荷物阶段。即在这个阶段制造工艺中的偶联和非偶联杂质的控制。保持大规模的纯化步骤,如色谱法,也具有挑战性,而且非常重要。因此,实施适当的设施和设备控制,以确保这些操作可以得到妥善处理。

  

适当的工艺设计过程

  

实际上,适当的工艺设计对整个高效原料药生产操作过程是至关重要的。大多数高效原料药和抗体药物偶联物的有效载荷物在临床和商业上的需求只是小量,一些达到GMP规范的高效原料药和有效载荷物的生产甚至是克级别的,因此,对制造设备极具挑战性。

  

利用灵活和小型设备,包括玻璃设备,进行限制/控制始终是个挑战,这要求研发者为每项工艺和每个单元量身定制操作方法。适当的工艺设计开发也是必要的,以确保该工艺适合设备和后期放大规模生产的能力。不论是高效原料药,还是非高效原料药,制造工艺都必须面对按比例放大的技术问题。目前面临的最大的问题是,确保适当的工艺控制措施,确保能够进行规模化生产,以及在开发过程中可实施任何限制。

  

高效原料药生产还有一项更大的挑战是粉末和固体的处理,当规模为几千克时处理起来相对简单,但如果规模较大时就难以处理了。另外,必须实现适当的清洁方法,在多用途设备中以达到所需的限制残留量。此时,提供非常低的检测限的分析方法是很有必要的,这可以确保达到所要求的残留量。此外,由于新分类的原料药往往缺乏数据,所以一定要仔细地通过适当的工艺设计和控制进行管理。

 

来源:医药经济报 来源:2014/5/26

 

 

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