23.07.2020 14:07
2020年6月22日，恒瑞医药迎来高光时刻——股价再创历史新高，其市值成功突破5000亿元，已接近拜耳的市值，再往前就是比肩吉利德。从这个角度讲，恒瑞与市值TOP20的全球药企已同台PK。从2000年上市至今，股价累计涨幅170倍。20年恒瑞申请了800多项发明专利，有近300项为国际专利。仅2019年就新申报6个1类创新药，提交了63件国际PCT申请。
据世界知识产权组织数据显示，近20年我国提交的国际专利申请量增长200多倍。我国的创新发展归功于国家强调“把创新作为引领发展的第一动力”。过去很长时间，中国一直是世界工厂。近年，国家实施创新驱动发展战略，创新成为推动医药产业高质量发展的“发动机”，而以恒瑞为代表的创新型头部企业则被看作是我国医药创新发展的“引擎”。
目前，我国是全球第二大药品市场，但医药整体创新能力尚处于世界第三梯队，这表明医药创新能力没有赶上市场的需求。新中国成立至今，我国现代制药业从无到有，虽基本解决了“缺医少药”的问题，但呈现“多、小、散”的产业格局。这些年，我国医药创新环境持续优化，创新投入力度加大，创新产出较快提升，创新成效继续增强。尤其是加快药品审评审批制度改革、鼓励创新、MAH制度推行、医保谈判加速等，中国制药业的创新热情被全面点燃。
产品创新是抓手
自2008年国务院设立“国家重大新药创制”专项以来，截至2019年7月累计有139个品种获新药证书，其中1类新药44个。而2020 上半年，国家药品监督管理局（NMPA）批准的新药有 27 款，其中包含化学药品 11 个，生物制品 13 个，中药 3 个。此外，还有近百个新药在欧美开展临床试验，发展创新制剂日渐成为主旋律。
作为仿制药大国，往往惯性思维无形中逼着企业在产品的某个盈利点上继续深耕。从仿制药大国向创新药大国迈进，产品创新是企业突围的抓手。如绿叶制药的注射用利培酮缓释微球在美国已进入新药上市申请阶段，注射用罗替戈汀缓释微球、注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球等多个创新制剂均在海外开展不同阶段的临床研究，以新制剂为突破口的中国式创新药正在崛起。
绿叶制药称，“高难度制剂创新是其重点方向之一，早在十多年前公司已开始布局并陆续在中国、美国、德国建立研发基地。目前已进入收获期，未来绿叶制药将有多个创新制剂在欧美日及中国和新兴市场上市。”据他们介绍，美国FDA每年批准的新药中，改良型新药占比最大。因新药为实现尽快上市抢占时机，一般会遗留可改良的空间。如绿叶制药自主研发的创新制剂力扑素（紫杉醇脂质体），运用脂质体与靶向给药技术，对原研药Taxol（紫杉醇）的临床缺陷进行改良。它将难溶于水的紫杉醇包封在脂质体双分子层中，不再使用易引起严重过敏反应的聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇混合溶媒，在保持紫杉醇特有疗效的前提下提高了其临床使用的安全性，并减少不良反应。通过制剂改良既能更好的满足临床需求，也可延长产品的市场生命周期。
就产品创新而言，除改良型新药，国家也有意在推动首仿药的布局。从商业策略看，专利挑战是最快获得首仿资格的捷径。从2017年我国第一个专利挑战成功的帕罗西汀开始，已有多起中国药企专利挑战经典案例发生。
如2018年正大天晴专利挑战成功，托法替布核心专利-化合物专利被宣告全部无效。双鹭药业联合卡文迪许共同开发的国产来那度胺成功挑战了新基的专利限制。而石药集团开发的一种新的甲磺酸伊马替尼晶型，M晶型突破了原研药的晶型专利。如今后4+7时代下，这种挑战专利改良型新药或将成为研发创新的新热潮。与此同时，我国也正在着手建立药品专利链接制度，将加速国内制药产业创新能力和国际竞争力的同步提升。
正如“创新理论”鼻祖熊彼特所言：无论把多少辆马车连续相加，都不能造出一辆火车出来。只有从马车跳上火车时，才能取得十倍速的增长。我国医药创新亦是如此。丽珠医药2020年初申报的“注射用重组肿瘤酶特异性干扰素α-2b Fc融合蛋白”新药获批开展临床试验。这款全球创新药，丽珠选择了一个差异化路线：通过技术创新使长效靶向性细胞因子前体药物本身没有生物活性或活性很低经体内代谢后变为有活性的物质，增加了药物的生物利用度，降低毒性和副作用，这类创新产品在抗肿瘤药物中有着重要地位。
我国首款自主研发，在FDA获批的抗癌新药泽布替尼更具代表性。百济神州在2012年立项时，就奔着开发更优BTK抑制剂的目标在找项目，当初第一代BTK抑制剂伊布替尼的诞生本就出自偶然，一开始它是作为与BTK共价结合的“工具化合物”被开发出来，存在着优化空间。因专一性与吸收性是已有BTK抑制剂两个待提高的环节：选择性越高、对靶点抑制越专一，潜在副作用就越小；吸收性越好，达到同样靶点抑制率所需的剂量就越低，从而增大治疗窗口，而这成为百济神州开发更优BTK抑制剂的着眼点。当初伊布替尼的生物利用度约15%左右，百济神州利用反向筛选，筛选出新型抑制BTK靶点的化合物，即现在的泽布替尼。这样的开发思路最大化提高了其对BTK靶点的特异性结合率，同时最大程度地减少脱靶效应，泽布替尼因此获得FDA授予突破性疗法认定。
可见，对中国药企而言，创新具有更强烈的时代意义。
技术壁垒是最宽的“护城河”
纵观世界制药史的发展历程，技术创新是制药发展的原动力，也是决定一个国家医药行业的发展水平和竞争地位的基石。
2020年初，科技部印发《关于推进国家技术创新中心建设的总体方案（暂行）》就明确提出重点突破制约我国产业安全的关键技术瓶颈，生物技术是国家战略的重点。可见，拥有颠覆性创新技术将是未来的霸主，相对化药、中药而言，生物药被看作是医药行业下一个金矿，也将是最为活跃的创新领域。
据科睿唯安全球生物类似物研发报告（2019）显示，全球医药市场及研发管线中，生物药因较好安全性、有效性及顺应性等优势，在整个医药行业中举足轻重。2018年全球销售额排名前十的药物中9个是生物药，其销售额达767.2亿美金。1998-2018年这些药物共带来至少6750.9亿美金的销售，相当于2018年上海市GDP的1.4倍。从研发管线数量看，中国以251个的优势领先全球，这一数字是排名第二的欧盟的1.7倍（147个），美国排名第三（141个）。
欧盟GMP认证是国际公认的最权威和严谨的认证之一。2020年7月，复宏汉霖自主开发和生产的曲妥珠单抗HLX02在欧盟获批上市。这是中国生物类似药登陆国际市场具有里程碑意义的事件，我国生物药在全球的行业地位大幅提升。欧盟是生物类似药最主要的成熟市场，全球能进入这一主流法规市场参与竞技的药企仅有来自欧洲、美国和韩国的少数顶尖生物医药公司。“这不是侥幸得来的，而是长期积累取得的成果。全球数千家药厂，有能力拿到欧盟单抗生物类似药上市资格的企业目前只有7家左右，复宏汉霖能成为这个精英俱乐部的一员非常不易。”复宏汉霖方面称，生产技术的优化与创新是保证其“值得信赖的品质、可负担的创新”关键所在。自成立之初，复宏汉霖便结合自身需求持续探索国际前沿生物药生产技术的应用，并在中国率先应用一次性生产技术。近年更是积极推动连续流生产技术的研发，在下游生产过程中，连续流的实现主要采用连续流层析、在线检测等技术将多个工艺单元整合，在提高生产效率与厂房利用率的同时，减小中间体存储量、各步骤间的等待时间及仪器设备所需的规模和对应的投入，从而达到缩短生产周期与降低生产成本的目标。
简言之，生物医药的竞争优势集中体现在技术先进性上。
君实生物就是个典型的技术派，其自主研发的全球首个重组人源化抗BTLA单抗已在美国开展临床试验。他们的每次突破都得益于其三大创新中心的协同：旧金山实验室进行初步高通量抗体筛选和进一步人源化、选择和优化；马里兰实验室进行新靶点的筛选和抗体候选物的评估，同时负责产品在美国的临床试验；苏州研发中心则主要进行药物的功能学验证和工艺开发。包括首个国产PD-1药物特瑞普利单抗，君实生物保持创新活力关键在于其高效、成熟的平台技术闭环。自2012年成立至今，君实生物21项在研产品中，13项是原创新药。
身为中国生物药领域的领头羊，三生制药深谙技术创新的魅力，目前拥有抗体药物国家工程研究中心，建立了杂交瘤技术平台、原液的中试工艺开发等核心平台。2020年3月由三生制药领投的瑞士Numab公司B轮融资完成。其多特异性抗体开发平台MATCHTM的抗4-1BB/PD-L1/HSA三特异性抗体今年可进入临床阶段。三生的抗PD-1抗体609A已获FDA和NMPA新药临床试验批件，三生进入“体系化创新”时代，技术性创新及破坏性创新将是三生制药布局的重点。如特比澳作为其自主研发的全球唯一商业化的重组人血小板生成素产品，已获得乌克兰、菲律宾等8个国家批准上市，在十几个国家等待申报获批。
此外，技术输出也是创新水平的“试金石”。恒瑞医药除了对韩国CG公司进行PD-1单抗项目的技术许可外，2018年恒瑞还将JAK1抑制剂和BTK抑制剂两款全球热门靶点创新药分别许可给两家美国公司，里程碑付款总额达5.7亿美元。从净引进技术、管理、理念到向外输出技术，这是一个质的转变。中国药企迈出了一大步，但这仅仅是个开始。如今，生物医药创新发展已上升到国家战略的高度，技术创新必然带来竞赛。
嫁接“两个市场”整合创新
除产品创新、技术创新路径外，还有一个趋势值得关注。
“出口种类转报国内上市”给予优先审评是我国在探究建立的激励机制。目前已有不少出口种类按照此优先审评途径获准在国内上市。这条途径走通后已有越来越多的企业开始仿效。
2019年，193件药品注册审评纳入优先审批。从申报企业看，东阳光视同通过一致性评价而归入优先审评的仿制药最多。截至2020年6月，东阳光已获得美国FDA批准的上市药品29个，欧盟批准上市的药品23个，其中包括左氧氟沙星片、奥美沙坦酯片、磷酸奥司他韦胶囊等品种。在第二轮带量采购纳入的33个品种中，东阳光有奥美沙坦酯片、莫西沙星片和福多司坦片三个品种中选。虽然，东阳光和其他中选品种的企业一样均报出了地板价：奥美沙坦酯单片算数报价较最高有效申报价降85%，莫西沙星片降幅近90%，福多司坦片也有70%以上降幅，但他们凭借“出口种类转报国内上市”的策略优先过评，和全球供应的成本优势抢到先机。
以抗感染类用药为例，共有9个潜在品种。其中，克拉霉素片、盐酸莫西沙星片等品种因市场空间较大，企业竞争较为激烈。据米内网数据，目前拥有克拉霉素片生产批文的厂家多达36家，而东阳光的产品已视同通过一致性评价。又如盐酸莫西沙星片，拥有其批文的国内仿制药企只有3家，东阳光也是首家通过一致性评价，先人一步抢到带量采购的市场份额。
借助海外注册认证，以出口种类转报国内上市曲线拓展国内市场是一个更为现实的道路。华海药业就是在美国申报ANDA继而转报国内一致性评价的优秀代表。作为在海外市场打造已颇为成熟且有稳定产品流的公司，华海药业近年ANDA获批数量已进入井喷期，且成为美国仿制药市场的重要供应商之一，但通过优先审评通道回归国内市场，也使其成功打通另一条路。在带量采购中，从其厄贝沙坦口服、帕罗西汀口服、利培酮口服等7个品种的同组竞争情况看，有5个品种为华海药业独家通过一致性评价。
当然，“两个市场、两种资源”也是双向互利的。也有企业根据国内市场情况，加码布局国际市场。如全国已有地方把胰岛素纳入带量采购，胰岛素市场的竞争愈发激烈。甘李药业就是依托自身技术“牵手”海外优质合作伙伴打开全球市场的典型代表。
甘李的产品线正在全面完善和丰富中，目前已上市的产品有甘精、赖脯、赖脯25R胰岛素和相应的预填充注射笔，今年国内还将上市门冬和人胰岛素30R两个产品。美国市场是全球最大的胰岛素单一市场，作为全球胰岛素的重要供应商，甘李药业必然要进入这个最大的市场。“虽然目前三大跨国药企占据绝大部分的欧美市场份额，但原研药价格昂贵，而甘李的产品质量稳定可靠，价格相比原研药又具有很强的竞争力。”甘李药业介绍，他们采取先立足新兴市场、后进军欧美市场的国际化战略主要考虑到两点原因：一是新兴市场需求非常大，但许多患者根本无法负担高昂的原研药，价格低廉的产品对患者是不可或缺的选择，因此可凭借价格优势去打破跨国药企的垄断局面；二是欧美市场的规模较大，同时注册法规相对更严苛，对药物临床研究、注册申报等要求比新兴市场高，因此在申报前和申报过程中都需要做大量的准备工作。通过欧美的上市准备工作能为打开全球市场做好硬件和软件上的充分准备。
无论是产品创新、技术创新还是发展策略的创新，抓创新就是抓发展，谋创新就是谋未来。不创新就要落后，创新慢了也要落后。因此，制药全球化需要持续推动科技创新、产业创新、企业创新、市场创新、产品创新、业态创新等，创新是引领医药国际化发展的第一动力。
《医药国际化原力新生》系列报道：
医药国际化原力新生之四：两端相望，外贸企业绘就医药出海“新微笑曲线”
医药国际化原力新生之六：纵深推进，中国制药海外拓展的渠道战略与选择
医药国际化原力新生之七：资本力是衡量药企融入全球体系的“标尺”
